2022年2月，国际主流学术期刊《衰老细胞》(Aging Cell) 在线发表了我校医学院•整合医学学院沈旭教授团队的最新研究成果。研究人员首次报道了临床一线抗骨质疏松药物依普黄酮 (Ipriflavone, IP) 是糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor, GR)的拮抗剂，能够有效改善糖尿病模型小鼠认知障碍(Diabetes cognitive impairment, DCI) (Ipriflavone as a non-steroidal glucocorticoid receptor antagonist ameliorates diabetic cognitive impairment in mice, Aging Cell, 2022, https://doi.org/10.1111/acel.13572)

        DCI是一种常见的糖尿病并发症。研究发现，无论是1型还是2型糖尿病患者均易出现认知障碍，最后失去自理能力，给家庭和社会带来很大的经济负担。DCI发病机制复杂，至今临床仍无有效的治疗手段。

        由下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis, HPA)轴诱导的糖皮质激素(Glucocorticoids, GC)升高而导致的GR功能障碍，被认为是糖尿病患者大脑神经元损伤的主要原因。机体长期暴露于高剂量的GC会引起中枢神经系统(Central nervous system, CNS)的炎症，损害海马神经元，减少树突棘的数量。因此，使用靶向中枢神经系统的新型非甾体GR拮抗剂被认为是治疗DCI的一种有效的治疗策略。

        在该研究中，研究人员首先采用向糖尿病模型小鼠注射AAV-ePHP-si-GR病毒的方法以选择性敲低糖尿病小鼠大脑中GR受体含量，随后的研究发现：IP通过GR/PI3K/AKT/GSK3β通路抑制tau蛋白过度磷酸化；通过GR/NF-κB/NLRP3 通路抑制神经炎症；通过GR/CREB/BDNF通路改善突触传递（图1）。研究结果显示，拮抗GR是一种具有良好前景的DCI治疗策略， IP具有治疗该疾病的重要潜力。

        博士生聂瑞芳和卢健为论文的第一作者，沈旭教授、王佳颖副教授及钱民怡博士为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金项目和江苏省六人才高峰项目等项目资助。

图1. 依普黄酮作为GR拮抗剂能够有效改善糖尿病认知功能障碍

Nie, R., Lu, J., Xu, R., Yang, J., Shen, X., Ouyang, X., Zhu, D., Huang, Y., Zhao, T., Zhao, X., Lu, Y., Qian, M., Wang, J., & Shen, X. (2022). Ipriflavone as a non-steroidal glucocorticoid receptor antagonist ameliorates diabetic cognitive impairment in mice. Aging Cell, 00, e13572. https://doi.org/10.1111/acel.13572