近期，Springer Nature出版集团旗下Leukemia（即时IF:9.916）和Cell Death & Disease（即时IF:7.314）杂志接连发表了南京中医药大学医学院•整合医学学院杨烨教授和顾春艳教授课题组关于多发性骨髓瘤靶标发现的最新研究成果。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种B淋巴细胞源的高度异质性的恶性血液肿瘤，其发病率超过急性白血病位居血液肿瘤的第二位，占所有恶性肿瘤的1%；五年生存期仅53.9%，2020年死亡率占所有癌症致死率2.1%。MM临床治疗药物以蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米BTZ）、免疫调节剂等为主，以及新近单克隆抗体、CAR-T免疫疗法，但仍不可治愈，复发、耐药仍是 MM 临床面临的主要问题。揭示骨髓瘤病理进程中遗传学改变，发现全新的诊断与治疗靶标，对开发具有自主知识产权的创新药物至关重要。
2020年9月8日Leukemia在线发表了课题组题为“RFWD2 induces cellular proliferation and selective proteasome inhibitor resistance by mediating P27 ubiquitination in multiple myeloma”的文章。在该研究中，综合运用临床病例数据、异种移植瘤动物模型及细胞系，结合高通量测序、生化分子生物学技术发现E3泛素连接酶RFWD2基因（Ring finger and WD domain 2，也叫constitutive photomorphogenic 1，COP1）在骨髓瘤患者，尤其是增殖PR亚组，高表达且预后差；有意思的是RFWD2基因高表达细胞显示对硼替佐米耐药，而对阿霉素（Adriamycin，ADR）、地塞米松（dexamethasone，DEXA）并不耐药。机制探究发现RFWD2可以介导p27的泛素化降解，从而促进骨髓瘤细胞的恶性增殖，该研究为后续开发靶向耐硼替佐米药物的复发MM患者提供新的治疗靶点。顾春艳教授为本论文第一作者，我院硕士研究生芦婷为共同第一作者，杨烨教授为通讯作者，该研究受国家重点研发计划“精准医学研究”专项（2016YFC0905900）、国家自然科学基金（81970196、81670200）以及江苏高校优势学科建设工程资助项目资助。（Gu, C., Lu, T., Wang, W. et al. RFWD2 induces cellular proliferation and selective proteasome inhibitor resistance by mediating P27 ubiquitination in multiple myeloma. Leukemia (2020). https://doi.org/10.1038/s41375-020-01033-z）
2021年2月24日，Cell Death & Disease杂志在线发表了研究团队最新成果。基于MM男女发病率在性别上的差异，课题组开展了促癌基因类固醇5α还原酶Steroid 5α-reductase type I （SRD5A1）在多发性骨髓瘤中的靶向干预研究，该酶可以催化睾酮（testosterone）向双氢睾酮（dihydrotestosterone，人体主要雄激素）转化，且在MM和多种肿瘤中高表达。然而，前期实验发现催化睾酮、双氢睾酮对骨髓瘤细胞增殖并无显著影响。为了深入探究其机制，研究人员使用RNAi敲低以及抑制剂（SRD5A1/2抑制剂度他雄胺Dutasteride）处理，发现SRD5A1下调后可以同时诱导自噬和凋亡；若同时增加自噬/PI3K抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine），可以加剧SRD5A1敲低诱导的凋亡。该研究探讨了关于骨髓瘤细胞中自噬与凋亡的关系，为将来靶向抗骨髓瘤的联合用药提供了新思路。我院硕士研究生窦仁捷为该论文第一作者，青年教师钱进军博士为共同第一作者，顾春艳教授和杨烨教授为论文通讯作者。该研究受国家自然科学基金（81703483）项目资助。（Dou, R., Qian, J., Wu, W. et al. Suppression of steroid 5α-reductase type I promotes cellular apoptosis and autophagy via PI3K/Akt/mTOR pathway in multiple myeloma. Cell Death Dis 12, 206 (2021). https://doi.org/10.1038/s41419-021-03510-4）
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41375-020-01033-z
https://www.nature.com/articles/s41419-021-03510-4
